Celldex Therapeutics atto terzo, i dati aggiornati di Rindopepimut.

Circa una settimana fa Celldex Therapeutics (CLDX) ha annunciato i dati maturati dal trial ACT III, fase 2 di Rindopepimut (CDX 110) in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi ed EGFRvIII positivi. Lo so che solo a sentir parlare di EGFRvIII vi state addormentando ma se portate pazienza capirete quanto sia importante questo discorso sia per gli investitori che per i pazienti. Perché un titolo che prima di ASCO 2010 era arrivato a quotare 10$ ora sia a 2 e mezzo e perché un vaccino contro il cancro si sia spinto la, dove nessuna immunoterapia era mai giunta prima!

L’enfasi alla Star Trek forse può sembrare esagerata, ma poi si capirà il motivo. Se avete paura di annoiarvi, leggete solo il grassetto.

L’EGFRvIII è una variante del fattore di crescita epiteliale ed il succo del discorso è che i fattori di crescita sono proteine che fanno crescere e differenziano le cellule. Nelle cellule tumorali i fattori di crescita sono sovraespressi, cioè sono presenti in quantità superiore al normale e causano una irregolare divisione cellulare… nel caso di cui mi occupo oggi è proprio L’EGFRvIII ad essere sovraespresso, è quindi lui il bersaglio del farmaco. E Rindopepimut non fa sconti a nessuno. Grafico please.

Come si vede dal grafico, prima di ASCO 2010 il titolo era raddoppiato, ora lo ritroviamo sotto i 3$... ancora colpa di Provenge? Non scherziamo.

Come si può vedere il titolo ha subito un tracollo ed il motivo ve lo spiego in breve. Dopo ASCO 2010 CLDX comunicò la necessità di dover affrontare una fase 3 che avrebbe visto il CDX 110 contrapposto a placebo. Il che sarebbe una cosa normale solo che nel caso di CLDX rappresentava un duplice problema. Visto i dati in molti avevano ipotizzato un’approvazione accelerata basata solo sulla fase 2, che non comprendeva il braccio del placebo, quindi la fase 3 sarebbe stata uno slittamento nel tempo, e questo è male. Altro problema… la fase 2 doveva inizialmente mettere a confronto CDX 110 vs placebo, solo che CLDX è stata costretta a cambiare disegno poiché i pazienti si rifiutavano di finire nel braccio del placebo.

Titolo a picco quindi. poi ci si è messa Pfizer, uscendo dall’accordo con CLDX. Il motivo? Parrebbe dovuto ad una ristrutturazione interna ed al mercato poco attraente per il colosso di Viagra.

Lo so cosa state pensando… se Pfizer se ne è andata, vuol dire che il farmaco non vale. Calma e gesso.

Iniziamo coi dati dei quali parlavo all’inizio. Sopravvivenza mediana di 24,6 mesi contro gli storicamente accertati 15,2 dei pazienti eleggibili per l’ACT III, in linea con i dati di ACTIVATE e ACT II, gli studi precedenti, che hanno fatto registrare rispettivamente 24,6 e 24,4 mesi. Ma non è finita. Sopravvivenza a due anni del 52% contro il 6% storico degli EGFRvIII positivi… anche qui in linea con gli studi precedenti che mostravano una sopravvivenza del 50%. Ciliegina sulla torta: il 20% dei pazienti di ACTIVATE e ACT II continua il trattamento dopo 6 e 8 anni dall’inizio degli studi.

Prima di spiegare perché Rindopepimut è andato la, dove nessun vaccino si è spinto prima, date uno sguardo all’ immagine della pipeline di Celldex, visto che dietro a CDX 110 c’è ancora un mondo da scoprire.

* Rindopepimut (CDX-110). ** CDX-011: glembatumumab vedotin (ADC technology licensed from Seattle Genetics).  *** CDX-1135: has completed safety studies in other indications

 Il prossimo passo sarà ACT IV, la fase 3 che scioglierà ogni residuo dubbio sulla validità di Rindopepimut nel trattamento del glioblastoma multiforme, nel frattempo un riassunto delle puntate precedenti lo trovate nella tabella qui sotto, con il nome dello studio clinico o il trattamento ed i dati da confrontare.

                                                   OS mediana           OS a     PFS mediana da
                                                 da diagnosi(mesi)   24 Mesi     diagnosi (mesi)
                                                 ------------------  ---------  ------------------
        ACT III (n=65) 24.6 52% 12.3
        ---------------------------------------  ------------------  ---------  ------------------
        ACT II (n=22)                                   24.4             50%           15.3
        ---------------------------------------  ------------------  ---------  ------------------
        ACTIVATE (n=18)                                 24.6             50%           14.2
        ---------------------------------------  ------------------  ---------  ------------------
        Matched historical control (n=17)#              15.2             6%             6.4
        ---------------------------------------  ------------------  ---------  ------------------
        Standard of care radiation/TMZ+ (n=287)         14.6             27%            6.9
        ---------------------------------------  ------------------  ---------  ------------------

Come si può notare, tutti i dati sono positivi se raffrontati allo storico dei pazienti trattati con la terapia standard, che prevede resezione chirurgica seguita da terapia con temozolomide e radioterapia. Fra gli studi di CLDX, ACT III è in linea con i precedenti, l’unico dato che sembra stonare è la progressione libera da malattia (12,3 contro i 15,3 e i 14,2 mesi precedenti) ma il dato non è statisticamente significativo.

Andiamo al nocciolo della questione. Sento già qualcuno dire: “si tratta di una fase 2 senza braccio di controllo quanto può essere significativa? E’ un vaccino contro il cancro, non mi fido, e se finisce come Provenge?”

Alla prima domanda posso rispondere dicendo che fidarsi è bene, ma non fidarsi è meglio, ovviamente. Se avessi la certezza che la fase 3 andrà bene non sarei qui a scrivere, starei ipotecando casa mia.

Quanto al discorso Provenge (che da agosto ad oggi sembra essere diventato la causa di ogni disgrazia sulla terra), c’è da dire qualche cosa.

Il farmaco di Dendreon è stato il primo vaccino anticancro (che brutto termine…) approvato nella storia ed il cammino verso questo traguardo è stato costellato di ostacoli, alcuni dei quali meriterebbero un articolo a parte.

Il problema che affligge la quotazione di Dendreon è legato alla vendita del farmaco, il problema che accomuna i vaccini anticancro invece è che non riescono a dimostrare in modo esplicito la loro attività contro i tumori, perché raramente inducono un restringimento dello stesso. Di questo aspetto parlerò ancora in un prossimo articolo su Cabozantinib ed in un futuro più remoto anche in un articolo su Bellicum.

Nel caso di Rindopepimut il problema è più accentuato dal fatto che la terapia viene effettuata dopo la rimozione della maggior parte dei tumori attraverso l’intervento chirurgico. Inoltre Rindopepimut viene somministrato assieme a temozolomide e radiazioni, quindi capire chi faccia bene il proprio lavoro e chi no è difficile. Si misura quindi indirettamente l’attività attraverso la sopravvivenza, partendo dal presupposto che se il vaccino qualcosa fa, il beneficio  si riflette su quello… come ha fatto Provenge sostanzialmente.

Ma per CLDX la questione è differente. Vi siete sciroppati la faccenda dell’EGFRvIII? Bene.

Alcuni ricercatori coinvolti nella conduzione dei trials che hanno visto coinvolto CDX 110, controllando il database dei pazienti arruolati, si sono accorti che dei 45 pazienti EGFRvIII positivi 16 di questi hanno ricevuto il vaccino assieme alla terapia standard. Al ripresentarsi della malattia tutti i pazienti ai quali CDX 110 è stato somministrato sono diventati EGFRvIII negativi, mentre nei pazienti senza vaccino tutti i pazienti sono rimasti EGFRvIII positivi.

Anche qui c’è bisogno di conferme numeriche più importanti ma la prima cosa che viene in mente è che sia l’attività di Rindopepimut a trasformare da il paziente da EGFRvIII positivo a negativo, o uccidendo le cellule cancerogene o forzandole nella regolazione dell’attività cellulare, bloccando la crescita del tumore.

Questa costituirebbe la spiegazione del beneficio ottenuto in termini di sopravvivenza nei pazienti vaccinati ma per sapere se il beneficio sarà confermato toccherà attendere ACT IV e ci vorrà un bel pezzo. Se esistono ancora i cassettisti, questo è pane per i loro denti. Per chi non vuole attendere così tanto… vi ho mostrato l’immagine della pipeline? Credo di si. prossima puntata.

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