Cell Therapeutics, Roche e la minaccia fantasma.

I titoli dei miei articoli fanno schifo, lo so. Prendo il titolo di un film e ci infilo i nomi dei farmaci o delle aziende. Hey, i Manowar fanno più o meno la stessa cosa quando scrivono i testi dei loro capolavori!

Brothers the battle is raging
Choose your side
Sing with us the Battle Hymns
Into Glory Ride
Hail to England
The sign of the hammer’s our guide
Forever we’re Fighting the World
Side by side

Se siete azionisti di Cell Therapeutics conoscete il linfoma non Hodgkin (NHL) per via di pixantrone, ma forse solo per quello.

Magari vi siete sempre chiesti perché, se l’NHL per pixantrone è un’opportunità così appetitosa anche altra gente non ci si butta a pesce? La risposta è contenuta in queste righe che verranno.

L’ASH appena trascorso ha visto alcune novità che riguardano la terribile malattia che certo alzano la sbarra dei potenziali concorrenti di CTIC e del suo farmaco. Motivo in più per James Bianco di darsi una mossa e farlo approvare!

I linfomi non-Hodgkin (travate maggiori informazioni qui) sono un gruppo molto vasto di tumori che derivano principalmente dalle ghiandole linfatiche, ma anche da stomaco, intestino, cute e sistema nervoso centrale e, nonostante esistano casi in età pediatrica, le probabilità di ammalarsi aumentano con l’età.

Sebbene ogni categoria si divida in numerosi sottogruppi i linfomi vengono suddivisi a secondo della loro origine, ossia dai linfociti B o dai linfociti T.

La diagnosi viene effettuata attraverso l’analisi al microscopio del tessuto prelevato dai linfonodi attraverso una biopsia mentre l’estensione della malattia viene valutato, a seconda dei casi attraverso ecografiaTAC, risonanza magnetica e PET.

Tutte queste informazioni concorrono a determinare la stadiazione (cioè la gravità della malattia espressa in stadi) che viene effettuata utilizzando il sistema di Ann-Arbor il quale, a sua volta serve a determinare l’indice prognostico (IPI) assieme ad altre variabili (assieme ad età, stato di salute localizzazione della malattia, LDH normali o elevate). Il punteggio IPI assegna una categoria di rischio fra basso, intermedio-basso, intermedio-alto o alto, con percentuali di sopravvivenza a 5 anni che possono variare da oltre il 70% a meno del 30%.

Da quando gli anticorpi monoclonali sono disponibili nella pratica, il trattamento in prima linea nei linfomi viene effettuato con una polichemioterapia, come può essere la CHOP-R per quelli aggressivi (CHOP sta per Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone e non chiedetemi perché visto che non lo so… ).

La “R” di CHOP-R sta per Rituximab (in commercio come Rituxan o Mabthera) un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio la molecola CD20. Ne abbiamo parlato recentemente visto che il CHMP ha chiesto a Cell Therapeutics dati che dimostrino che il Pixantrone possa superare la resistenza che si viene a creare verso il Rituximab, illustrando il tutto attraverso  un meccanismo d’azione convincente. Pixantrone e Rituximab poi sono coinvolti insieme nella fase PIX-R in pazienti con NHL derivante da cellule B non eleggibili per trapianto autologo di staminali.

Rituximab quindi può dormire sonni tranquilli? No, per più di un motivo, perché arrivano i biosimilari targati Sandoz (Novartis), Teva e Spectrum e perché da ASH giungono i dati della bieca concorrenza.

Brutta notizia per Roche, c’è chi fa meglio di rituximab, bella notizia per Roche… è un suo farmaco!

Obinutuzumab (conosciuto come GA 101 fino a poco tempo fa… ed era molto meglio) è il primo anticorpo monoclonale di seconda generazione ad essere investigato in pazienti con NHL indolenti (linfomi follicolari, linfomi della zona marginale)  in una fase 2 che lo vede diretto antagonista di rituximab. Ok, lo studio non è sufficientemente potente da dimostrare la superiorità di GA101, ma serve a dimostrarne l’efficacia.

Endpoint primario dello studio il tasso di risposta (ORR) nella popolazione con linfoma follicolare, mentre i secondari la progressione libera da malattia (PFS) e la sopravvivenza (OS) oltre che ovviamente al profilo di sicurezza del farmaco.

Dei 175 pazienti (26 con linfoma non follicolare) randomizzati uno a uno, 87 hanno ricevuto GA101 e 85 rituximab per somministrazioni settimanali e poi (tranne in caso di proseguimento della malattia) ogni due mesi per un tempo massimo di due anni.

La ORR per GA101 è stata del 44,6% vs 33,3% di rituximab e la CR/CRu (risposta completa o completa non confermata) del 12,2% contro il 5,3% del braccio di controllo.

Il numero di eventi avversi gravi è stato maggiore nel braccio di rituximab 11% conto il 6 di GA 101 così come lo sono stati i pazienti che hanno lasciato lo studio.

Altro giro, altro regalo, altra presentazione ad ASH.

Encouraging Activity of Obinutuzumab (GA101) Monotherapy in Relapsed/Refractory Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma: Results From a Phase II Study (BO20999).

NHL aggressivo quindi, quello del pixantrone. Pazienti sottoposti a precedenti trattamenti (mediana di 3 linee di terapia) con il 63% che non aveva risposto o riportava progressione della malattia entro 6 mesi di trattamento con rituximab.

Quello che chiede il CHMP a Cell Therapeutics, come si comporta il farmaco in pazienti che resistono all’antiCD20 di Roche.

Queste le caratteristiche della popolazione, i 40 pazienti arruolati divisi per dosaggio del farmaco:

Caratteristiche

400/400 mg
(n = 21)

1,600/800 mg
(n = 19)

All
(n = 40)

Età (range)

70 (43–80)

72 (22–85)

71 (22–85)

DLBCL

10

15

25

MCL

11

4

15

Precedente rituximab, n

21

19

40

Refrattari a rituximab, n

13

12

25

Precedenti trapianto cellule staminali, n

2

6

8

La progressione libera da malattia nei pazienti con DLBCL nei diversi dosaggi.

E i risultati?

Dodici pazienti su 40 hanno ottenuto una risposta, il 24% nel gruppo da 400 mg, il 32% in quell0 1600/800 mg. 8 su 25 con DLBCL (32%) e 4 su 15 con MTL (mantle cell lymphoma, ossia linfoma mantellare)  (27%).

Per i pazienti resistenti a rituximab, 1 su 13  (7.7%) e 4 su 12  (33,3%) il tasso di risposta nel dosaggio basso ed in quello elevato rispettivamente.

Risposte divise per diagnosi e dosaggio del farmaco (numero di pazienti).

DLBCL

MCL

Risposte, n (%)

400/400 mg
(n = 10)

1,600/800 mg
(n = 15)

400/400 mg
(n = 11)

1,600/800 mg
(n = 4)

CR

0 (0.0)

3 (20.0)

2 (18.2)

0 (0.0)

CRu

1 (10.0)

0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0)

PR risposte parziali

2 (20.0)

2 (13.3)

0 (0.0)

2 (50.0)

SD malattia stabile

1 (10.0)

1 (6.7)

3 (27.3)

0 (0.0)

PD progresso malattia

5 (50.0)

9 (60.0)

6 (54.5)

2 (50.0)

Nessuna risposta valutabile

1 (10.0)

0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0)

GA 101 è già in fase 3 e qui sotto trovati i link ai disegni degli studi clinici:

1 Recruiting A Study of RO5072759 (GA101) Plus Chemotherapy in Comparison With MabThera/Rituxan (Rituximab) Plus Chemotherapy Followed by GA101 or MabThera/Rituxan Maintenance in Patients With Untreated Advanced Indolent Non-Hodgkin’s Lymphoma

Condition: Non-Hodgkin’s Lymphoma
Interventions: Drug: RO5072759;   Drug: rituximab [MabThera/Rituxan];   Drug: chemotherapy
2 Recruiting A Study of RO5072759 (GA101) in Combination With CHOP Chemotherapy Versus MabThera/Rituxan (Rituximab) With CHOP in Patients With CD20-Positive Diffuse Large B-Cell Lymphoma

Condition: Lymphoma, B-Cell
Interventions: Drug: RO5072759;   Drug: rituximab [MabThera/Rituxan];   Drug: CHOP chemotherapy
3 Recruiting A Study to Investigate the Efficacy and Safety of Bendamustine Compared With Bendamustine+RO5072759 (GA101) in Patients With Rituximab-Refractory, Indolent Non-Hodgkin’s Lymphoma

Condition: Non-Hodgkin’s Lymphoma
Interventions: Drug: bendamustine;   Drug: RO5072759

Questo cosa comporta per Pixantrone?

PIX R arruola pazienti per confrontare il seconda e terza linea pixantrone e rituximab contro gemcitabina e rituximab. Se rituximab venisse accoppiato a pixantrone probabilmente, nel confronto con gemcitabina, non cambierebbe nulla, migliorerebbero i risultati di tutte e due i bracci (io parlo sempre pensando che un giorno GA101 dimostri a tutti gli effetti di essere superiore a rituximab).

Dal punto di vista del pixantrone in terza linea, dopo che i pazienti sono stati esposti a GA101 anziché a rituximab, mi pare evidente che questo comporti notevoli problemi… visto che i refrattari saranno meno come numero e probabilmente ancor più difficili da trattare.

In sostanza un maggior numero di risposte nelle linee precedenti alla terza può costituire un gran vantaggio per i pazienti, ma una sfida maggiore per il farmaco in terza linea, se usato in monoterapia. Pixantrone con Obinutuzumab? Sarebbe veramente interessante… ma il presente è un PIX R del quale sappiamo troppo poco ed una concorrenza che, oltre a GA101, fa passi da giganti come dimostrano i primi, stupefacenti dati di Blinatumomab.

Diventa ancora di più una corsa contro il tempo, è questa è una cosa che fortunatamente va a vantaggio dei malati, una volta tanto.

Perché fra tutte le fesserie che scrivo rimane un concetto importante: per l’NHL aggressivo servono nuove terapie, saranno poi i medici a decidere quali impiegare. Per questo motivo io, se fossi stato l’FDA avrei approvato pixantrone in USA, nonostante la schifezza di trial condotta da James Bianco e soci.

29 pensieri su “Cell Therapeutics, Roche e la minaccia fantasma.

  1. Ciao Ck devo farti i miei comlimenti ! Sono sincero in certi passaggi faccio una fatica enorme a seguirti e mi rileggo anche l’articolo 2 o piu volte !
    Sara’ ..ma non e’ il mio settore !
    Vedo pero’ che hai aggijhnto un dato agli altri Mercoledi di Cell…devono fare in fretta !!.
    Ecco su questo spero anch’io che si diano una mossa..

    P.s. Vermanete lunghi i capelli..ma dove le trovi con queste grosse t..ops..lunghi capelli ?

    • Ciao Fede, ho tagliato con tutti i forum… quello di yahoo (che forum non è) è sempre stato un casino, ma almeno prima si rideva… poi lo so che non riesco a star lontano, dopo la disintossicazione magari torno… io gli auguri ve li faccio fra qualche giorno…

  2. grazie grazie grazie!!! veramente sei un grande!!! mi spiace un po’ se posti raramente su yahoo perche’ e’ sempre un piacere! ti nomino il nostro maestro su pix e farmaci vari!!! speriamo che vada come tu dici! io tengo duro! credo a novartis e mi basta! fino alla fine! tanto cell alla fine ha fatto guadagnare ai pochi che hanno saputo vendere e comprare con metodo! approfitto per augurarti di cuore un lieto e felice natale! a te e famiglia!

    • Grazie mille! per quella europea, stando a quanto ci ha comunicato JB, non ne esistono altri specifici… pensavo che uno dei problemi che il CHMP avrebbe sollevato nella lista dei 180 giorni ci sarebbe stato anche qualche riferimento alla cardiotossicità… invece dai comunicati di CTIC non emerge nulla di tutto ciò…
      per quella americana credo che i problemi siano maggiori, e son sempre quelli… la fase 3 è stata gestita malissimo arruolando pochi NHL aggressivi e con solo 8 pazienti americani…
      per fortuna la data per l’approvazione europea è più vicina

  3. Ciao mitico Ck, complimenti per l’articolo,e diciamolo anche per tua cugina. Ci manchi sul forum,e visto che anch’io sto postando sempre meno e non so se in questi giorni ci sarò,ti faccio tantissimi auguri di un sereno e felice natale a te e i tuoi cari.Ciao leo.

  4. Ma scusa …fai dei post super tecnici e perdi un sacco di tempo quando ritieni che secondo te’ la possibilita’ di approvazione e’ pari a zero in USA.
    Ma chi te lo fa’ fare??Perche???
    Probabilmente sono anche inventati!
    Stranamente il forum piu’ competente su cell,quello di aragingo e’ al momento irraggiungibile.sara’ un caso???
    Vieni nel suo forum a dire castronate!!!!

  5. Ok!
    sei gentilmente invitato nel forum di aragingo ad esporre le tue analisi.
    Qui mi sembra che parli da solo.
    A parte gli apprezzamenti sulle foto non leggo discussioni in merito Cell.
    ti aspettiamo sul forum di aragingo.
    Certo sempre se ti vuoi confrontare.
    A presto e vieni a far visuita di la’.

  6. CK Uno che si firma ANONIMO non merita risposta.
    Se permetti caro ANONIMO sono anni che CK scrive di CELL di INVENTATO non c’e’ proprio niente…….

  7. caro,aamico era solo un invito a dialogare con persone che si stanno impegnando a capire il caso “cell therapeutics”
    non pensare che dietro” anonimo “ci sia Aragingo,perche’ non e’ cosi’.
    Io seguo e partecipo nel suo forum .
    Come ti ripeto ti invito nel suo forum se ti va’ per confrontarsi.
    Qui’ a parte i tuoi articoli interessanti non c’e’ aime’ confronto!!
    A parte i giudizzi sulle fotografie.

    • io capisco il tuo punto di vista e non mi tiro indietro da nessun confronto, tempo permettendo… faccio solo notare che nel primo post dicevi che mi invento i dati… poi fai allusioni al fatto che faccia chiudere altri forum… hai scritto 3 messaggi ed in nessuno di questi hai espresso il tuo parere su cell therapeutics…
      la mia idea di confronto è un’altra e qui, come hai potuto vedere, non esiste censura… a patto di rispettare gli interlocutori, ovviamente…
      forse ci incontreremo e confronteremo in altri luoghi, mi piacerebbe poterti riconoscere attraverso un nome (anche inventato) e non come Anonimo…
      alla prossima e, visto che ci siamo… auguri!

  8. ciao cereal.
    come sempre sei il migliore! grazie tante!

    volevo approfittare della tua professionalita’ per chiederti se sei a conoscenza del prodotto linee di credito senza interessi con fidejussione? mi hanno prospettato di darmi 100000 euro con firma di fidejussione per duecentomila e a garanzia loro mi firmano un contratto che io “devo” solo i 100000! siccome mi puzza di imbroglio volevo un tuo parere se puoi! grazie!

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