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Un mese dopo: Threshold ($THLD) & Merck ($MRK), chi ci ha guadagnato?

Mi viene il latte alle ginocchia al solo pensiero di dover scrivere lo stesso tipo di articolo su Anthera ($ANTH). Va bene, oggi tocca Threshold ($THLD). Da quando scrissi del titolo a gennaio, la quotazione è salita del 400% a spanne, ma mentre allora pensavo che sarebbero stati i dati sulla PFS a far (eventualmente) esplodere la quotazione, il ragionamento che faccio oggi è leggermente diverso e riguarda anche il prossimo futuro della compagnia.

Per chi non volesse sciropparsi gli articoli precedenti, farò un breve riassunto. Poco prima che scrivessi il pezzo, Threshold (THLD) aveva comunicato che i dati ad interim della fase 2 randomizzata ed open label di TH 302 nel carcinoma pancreatico sarebbero stati resi noti nella seconda metà di febbraio. L’attesa era enorme vista la bassa capitalizzazione del titolo che a quel tempo stava a circa 1,5$ e le opportunità di mercato in un segmento difficile da trattare e con poche opzioni realmente efficaci.
A far saltare il banco però fu qualcosa di diverso, l’accordo sulla licenza del farmaco. Merck ($MRK) si impegnava a sborsare una notevole quantità di denaro per accaparrarsi i diritti del farmaco, considerando che ancora era impegnato in una fase 2 ancora in corso, della quale poco si conosceva.
Uno degli aspetti che rendevano il tutto più interessante era che lo studio non era in doppio cieco, ma open label, cioè tutti sapevano quale trattamento i pazienti stessero assumendo. Detto questo, pensare che Merck avesse avuto modo di vedere i risultati prima della loro diffusione non fu affatto difficile…
Aveva quindi senso rimanere legati a quel titolo, nonostante le quotazioni da capogiro raggiunte grazie all’accordo, per attendere i risultati? Ipotizzando che Merck avesse preso la sua decisione avendo accesso a tali dati, la risposta era: molto probabilmente si.

pensare che Merck avesse avuto modo di vedere i risultati prima della loro diffusione non fu affatto difficile…

A quel punto la quotazione di Threshold (THLD) era passata da 1,5$ a 3$, sempre a spanne, ed eravamo ad inizio febbraio.
Poco più di due settimane dopo, i primi dati arrivarono, e con essi l’attuale quotazione ai 7$ circa:

Threshold Pharmaceuticals, Inc. announced that its 214 patient randomized controlled Phase 2b clinical trial […] achieved its primary endpoint, with a 63% improvement in progression free survival and a safety profile consistent with previous studies. The median progression-free survival (PFS) was 5.6 months for patients treated with gemcitabine in combination with TH-302 at 240 mg/m2 and 340 mg/m2 compared to 3.6 months for patients treated with gemcitabine alone. The PFS hazard ratio comparing the TH-302 combination to gemcitabine alone was 0.61 (95% confidence interval: 0.43 – 0.87) which was statistically significant (p = 0.005).

Quindi, la PFS, progressione libera da malattia, è stata di 5,6 mesi per il farmaco in combo con gemcitabina contro i 3,6 mesi della gemcitabina da sola. Il risultato è statisticamente significativo e, soprattutto, stellare. La sicurezza e la tollerabilità sono comparabili con quanto già visto in precedenza per il farmaco, il che dovrebbe significare che non ci sono problemi. Manca il dato per la sopravvivenza, che è atteso con molta probabilità per la seconda metà dell’anno. Dubito che riusciremo a vedere qualcosa prima, ma se così fosse, potrebbe essere l’ASCO la vetrina migliore.

Da qui, dove si va adesso?

Si parte sempre dai dati che ci hanno fornito, anche se sono solo una piccola parte di quello che ci interessa.

L’aumento del 63% della PFS è, come già detto, stellare. Manca la sopravvivenza globale e, probabilmente, lo studio non avrà nemmeno la potenza necessaria per dimostrare un beneficio statisticamente significativo. E questo potrebbe essere un problema. Ma anche qualora accadesse una cosa simile, se il trend fosse comunque positivo, e non ho motivo di dubitarne, sarebbe una questione rilevante fino ad un certo punto.

La differenza di PFS con quel valore statistico in un trial così grande, mi fa pensare che anche la differenza di OS sarà a vantaggio di TH 302. Se anche dal profilo della sicurezza e tollerabilità i dati non saranno allarmanti, e anche qui non ho motivo di dubitare, lo studio si concluderà con un enorme successo.

TH-302 was investigated in combination with full-dose G as part of a phase I/II study and the efficacy of the combination was higher than generally reported with single agent G (Burris, JCO 1997). 43 PAC patients received 1000 mg/m2 G in combination with 240 – 575 mg/m2 TH-302. By RECIST tumor response criteria, 1 (2%) had a CR, 8 (19%) had a PR, 39 (91%) patients had SD or better. Median PFS and OS were 5.95 and 8.5 months, respectively. (ASCO 2011)

Visto quanto emerso dalla fase 2 finora, possiamo già dire che in termini di PFS il trattamento combinato offre gli stessi vantaggi dell’aggressivo regime FOLFIRINOX:

Dopo un follow-up mediano di 26.6 mesi, ci sono stati 273 decessi tra i 342 pazienti complessivamente arruolati. La sopravvivenza globale mediana è risultata di 11,1 mesi nel gruppo FOLFIRINOX contro 6,8 mesi nel gruppo gemcitabina (hazard ratio di morte 0,57; IC al 95% 0,45-0,73; P < 0,001).

Simile il beneficio di FOLFIRINOX sul rallentamento della progressione. La PFS è risultata infatti di 6,4 mesi nel gruppo FOLFIRINOX contro 3,3 mesi nel gruppo di controllo (hazard ratio di progressione 0,47; IC al 95% 0,37-0,59; P < 0,001). Pharmastar

Non fatevi ingannare, anche se le prestazioni in termini di PFS sono simili, se non migliori, rispetto a TH 302 e gemcitabina, il trattamento con FOLFIRINOX è devastante dal punto di vista della tollerabilità e degli eventi avversi. Inoltre va detto che TH-302 ha ottenuto risultati ancor migliori nel dosaggio maggiore.

Manca la sopravvivenza globale e, probabilmente, lo studio non avrà nemmeno la potenza necessaria per dimostrare un beneficio statisticamente significativo.

Più preoccupazioni invece le cercherei nel tipo di studio, che come più volte ricordato è open label,  nel quale la PFS dovrebbe essere stata controllata ogni 8 settimane, se si fosse seguito il disegno della fase 1. E’ piuttosto evidente che il rischio di errore sarebbe elevato nel caso in cui una progressione venisse identificata un controllo prima o uno dopo.

Oh, non sono riuscito a trovare dettagli su questo aspetto ne sull’effettivo crossover di pazienti che non rispondessero al trattamento con sola gemcitabina nel braccio di controllo, quindi il dubbio rimane.

Altro dubbio riguarda la capacità di selezionare partner da parte di Merck ($MRK), che ultimamente sta lasciando alquanto a desiderare. La bocciatura all’AdComm di Ridaforolimus può essere un esempio. Il farmaco è in partnership da tempo con Ariad ($ARIA) e, sebbene a quest’ultima importi poco visto che ha il completo controllo di Ponatinib (vero gioiello della compagnia), è in approvazione sia in USA che in Europa. In USA è partita male, in Europa ha qualche speranza in più, ma siamo sempre parlando di quote piuttosto basse, con quegli strascichi che poi ti rendono la vendita un compito difficile.

Altro recente passo falso riguarda Stimuvax:

Merck KGaA reported Tuesday that results from a late-stage study of experimental cancer vaccine Stimuvax (BLP25 liposome vaccine) are now expected in 2013. Oncothyreon, which licensed the rights for the treatment to Merck, had previously indicated that top-line data could be released in the second half of 2012.

Il che non fa ben sperare, onestamente.

Per rispondere quindi alla domanda del titolo: l’affare lo ha fatto Threshold (THLD) e chi ha acquistato a gennaio, per Merck il giudizio è sospeso. Aprire una posizione adesso sull’attesa dei dati relativi alla sopravvivenza sarebbe rischioso, anche se la capitalizzazione di Threshold rimane bassa.

Io guarderei altrove, ma io sono un pavido…

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